Methylmalonzuur

Methylmalonzuur

Methylmalonzuur is een organisch zuur dat meestal verhoogd is bij een B12-tekort. Adenosylcobalamine, één van de twee actieve vormen van B12, is een co-factor van het enzym L-methylmalonyl- CoA-mutase dat L-methylmalonyl-CoA naar succinyl- CoA omzet. Bij een tekort aan adenosylcobalamine wordt overmatig D-methylmalonyl-CoA (precursor van L-methylmalonyl-CoA) omgezet in methylmalonzuur, waardoor verhoogde waarden van MMA worden gevonden in het bloed. Kort gezegd, een B12-tekort geeft (meestal) een verhoging van MMA.

Verhoogde serumwaarden van MMA worden ook gevonden bij mensen met nierinsufficiëntie, hypovolemie (laag circulerend bloedvolume) en bacteriële overgroei in de darmen. In deze gevallen kan de waarde van MMA dus niet gebruikt worden voor de diagnose van een B12-tekort, maar er kan natuurlijk wel een B12-tekort gelijktijdig bestaan. Men kan bij nierpatiënten (en hypovolemie) wel MMA in urine testen.

MMA-waarden kunnen vals-normaal zijn bij mensen met een vitamine-B12 tekort die antibiotica gebruiken of (recent) gebruikten, omdat deze de darmflora vernietigen die nodig is om propionzuur (een organisch vetzuur, voorloper van MMA) te maken. MMA dient getest te worden voor aanvang van de behandeling.

Bij een B12-tekort zal door behandeling de waarde van MMA vrij snel weer dalen. Testen na enige tijd behandeling, bijvoorbeeld na één à twee maanden, kan dan als extra bewijs dienen dat het om een B12-tekort ging. Ook kan dit gedaan worden bij mensen bij wie de MMA niet duidelijk boven de referentiewaarde ligt voor aanvang van de behandeling.

MMA en homocysteïne worden gezien als sensitievere tests dan serum-B12. Echter, Solomon1 berichtte eerder over patiënten met normale waarden van MMA, homocysteïne en serum-B12, en klinische symptomen van een B12-tekort, die vooruitgang boekten met behandeling met vitamine B12. In patiënten met ernstige symptomen passend bij een B12-tekort raden ook Hvas en Nexo ² aan deze patiënten te behandelen, ongeacht de uitslagen van de tests. Bij patiënten met waarden in het grijze gebied (van serum-B12 en MMA) en klachten die kunnen wijzen op een B12-tekort zou men er voor moeten kiezen om te behandelen en deze voort te zetten bij klinische vooruitgang. Eventueel kan men dan MMA en homocysteïne hertesten om te zien of deze dalen.

Voor het diagnosticeren van een B12-tekort bestaat geen test die geldt als gouden standaard, en kan niet-behandelen op grond van normale waarden zeer ernstige gevolgen hebben.

Een extra probleem is het verschil in referentiewaarden voor MMA tussen laboratoria onderling. In Nederland worden referentiewaarden voor MMA gebruikt die variëren van < 0.31 µmol/L  in het Amsterdamse VUmc tot < 0.45 µmol/L in het Rotterdamse Erasmus MC. De overige laboratoria hanteren een referentiewaarde die tussen deze waarden in ligt. In de literatuur worden vaak nog lagere referentiewaarden gebruikt voor MMA: van MMA < 0.21 μmol/L tot < 0.318 μmol/L
met als meeste gebruikte waarde 0.27μmol/L  3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12

Wij pleiten voor een uniforme referentiewaarde voor MMA in Nederland, en adviseren, gezien de literatuur op dit gebied, iedereen met een waarde van > 0.27 μmol/L in combinatie met B12-symptomen, te behandelen.

Daarnaast zou men bij patiënten met een waarde in het grijze gebied en duidelijke B12-symptomen ervoor moeten kiezen te behandelen, en bij klinische verbetering deze behandeling voort te zetten.

 
Bronnen:

1. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Solomon LR. Blood 2005;105:978-85.
2. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update. Anne-Mette Hvas, Ebba Nexo Haematologica 2006; 91:1506-1512
3. Biomarkers of cobalamin (vitamin B-12) status in the epidemiologic setting: a critical overview of context, applications, and performance characteristics of cobalamin, methylmalonic acid, and holotranscobalamin. Ralph Carmel Am J Clin Nutr July 2011 vol. 94 no. 1 348S-358S
4. Monitoring of vitamin B-12 nutritional status in the United States by using plasma methylmalonic acid and serum vitamin B-12 Regan L Bailey, Ralph Carmel, Ralph Green, Christine M Pfeiffer, Mary E Cogswell, John D Osterloh, Christopher T Sempos, and Elizabeth A Yetley Am J Clin Nutr. 2011 Aug;94(2):552-61.
5. Determinants of Plasma Methylmalonic Acid in a Large Population: Implications for Assessment of Vitamin B12 Status. Anna Vogiatzoglou, Abderrahim Oulhaj, A. David Smith, Eha Nurk, Christian A. Drevon, Per M. Ueland, Stein E. Vollset, Grethe S. Tell, Helga Refsum Clinical Chemistry December 2009 vol. 55 no. 12 2198-2206
6. Measurement of methylmalonic acid, homocysteine and methionine in cobalamin and folate deficiencies and homocysteinuria. Ueland PM, Schneede J. Tidsskr Nor Laegeforen. 2008 Mar 13;128(6):690-3.
7. Biochemical indicators of B vitamin status in the US population after folic acid fortification: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2000. Pfeiffer CM, Caudill SP, Gunter EW, Osterloh J, Sampson EJ. Am J Clin Nutr. 2005; 82(2): 442–450.
8. Causes and early diagnosis of vitamin B12 deficiency. Dtsch. Herrmann W, Rima O. Arztebl Int. 2008; 105(40): 680-685.
9. Role of homocysteine, cystathionine and methylmalonic acid measurement for diagnosis of vitamin deficiency in high-aged subjects. Herrmann W, Schorr H, Bodis M, Knapp JP, Müller A, Stein G, Geisel J, European Journal Of Clinical Investigation, 0014-2972, 2000 Dec, Vol. 30, Issue 12
10. Methylmalonic acid as an indicator of vitamin B12 deficiency in patients on metformin. Norbert Shtaynberg, Manjinder Singh, Phillip Sohn, Michael Goldman*, Neil Cohen Journal of Diabetes Mellitus Vol.2, No.1, 72-75 (2012)
11. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Martha Savaria Morris, Paul F Jacques, Irwin H Rosenberg, and Jacob Selhub Am J Clin Nutr January 2007 vol. 85 no. 1 193-200
12. Vitamin B12 and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy. Rachel A. Nardin MD*, Amy N.H. Amick MD, Elizabeth M. Raynor MD Muscle & Nerve Volume 36, Issue 4, pages 532–535, October 2007

November 2012