Samenvatting van de concept richtlijnen voor de diagnose en behandeling van cobalamine- en foliumzuur-aandoeningen door de Britse Commissie voor richtlijnen in hematologie, januari 2014
De belangrijkste conclusies en aanbevelingen
Dit is een concept, dus voor publicatie kan er nog één en ander gewijzigd worden.
De oude richtlijnen stamden al uit 1994, dus hoogste tijd voor nieuwe richtlijnen.
Medische professionals, verbonden aan the Pernicious Anaemia Society zijn over het algemeen goed te spreken over de resultaten. De belangrijkste conclusie van het rapport is dat er meerdere kwesties zijn rond de huidige ‘Combined Binding Luminescence Assay’ (serum-B12-test) die nu gebruikt wordt om de B12-status te testen, en dat onderzoek nodig is om deze problemen aan te kaarten.
Echter, iedereen is teleurgesteld dat de meest voorkomende klacht van B12-patiënten (de frequentie van injecties) in het geheel niet behandeld wordt en men verwijst naar het Formularium (Britse Farmacotherapeutisch Kompas).
Samenvatting van de kern-aanbevelingen:
- Het klinisch beeld is de belangrijkste factor in het beoordelen van testresultaten en de B12-status, aangezien er geen ‘gouden’ test bestaat om een tekort vast te stellen.
- Serum B12 is nu de standaard eerstelijns-test, met aanvullend MMA om meer duidelijkheid te geven. Homocysteïne kan ook bruikbaar zijn, maar is minder specifiek. De beschikbaarheid van de tweedelijns-tests is nog beperkt.
- Serum Holotranscobalamine (Actief B12) heeft potentieel als eerstelijns-test, maar een grijs gebied, waarin geen duidelijkheid bestaat, kan nog steeds aanwezig zijn.
- Duidelijke ‘cut-off points’ (ondergrens referentiewaarden) om een klinisch en subklinisch tekort te definiëren zijn niet mogelijk, gezien de variëteit in methoden en technische probelemn, en lokale referentiewaarden zouden moeten worden vastgesteld.
- Indien er discrepantie bestaat tussen de testresultaten en duidelijke klinische beelden van een tekort, dient behandeling gestart te worden, om neurologisch schade te voorkomen.
- Behandeling in lijn met het ‘British National Formulary’ wordt aanbevolen. Orale behandeling kan geschikt zijn en aanvaardbaar, mits de benodigde doseringen genomen worden en therapietrouw geen punt is.
- Serum folaat geeft een vergelijkbare diagnostische mogelijkheid als folaat in rode bloedcellen en is de eerste-lijns-test om de foliumzuurstatus te beoordelen.
Tests om een B12 tekort vast te stellen/te diagnosticeren
De graden zijn gebaseerd op aanbevelingen: 1= sterk aanbevolen (lees als: aanbevolen); 2= zwak (lees als: voorstel)
De kwaliteit van het beschikbare bewijs wordt weergegeven met A, B of C.
A=sterk bewijs; B=gemiddeld bewijs en C=meer onderzoek is nodig.
Aanbevelingen
- Een bloedbeeld met ovale macrocyten, hypersegmenteerde neutrofielen en een verhoogde MCV kan de arts alert maken op een onderliggend B12 of foliumzuurtekort (graad 2B)
- B12 en foliumzuur-tests dienen samen bekeken te worden door de nauwe relatie in de stofwisseling (Graad 1A)
- De groep beveelt het weergeven van B12-tests in pmol/L aan. (Graad 2C)
- Een ondergrens van 148 pmol/L (200 ng/L) of één aangepast op locale referentiewaarden zou gebruikt moeten worden als bewijs van een B12-tekort in de aanwezigheid van sterke klinische verdenking (Graad 2B)
- Het rapport met de uitslag van een B12-test zou het volgende moeten bevatten:
- De interpretatie van het resultaat moet bekeken worden in relatie met de klinische situatie
- Vals lage B12-waarden kunnen gevonden worden indien er een foliumzuurtekort bestaat, of door technische problemen.
- Neurologische symptomen als gevolg van een B12-tekort kunnen voorkomen ondanks een normale MCV (Graad 2C)
- Plasma homocysteïne en/of plasma MMA, afhankelijk van de beschikbaarheid, kunnen beschouwd worden als aanvullende tests om een B12-tekort op te sporen, bij verdenking op een B12-tekort, maar onduidelijke serum B12-waarde. (Graad 2B)
- Alhoewel homocysteïne een sensitieve test is, is MMA meer specifiek.
- Beide tests moeten bekeken worden in relatie tot de nierfunctie.
- Holotranscobalamine (Actief B12) zou een geschikte test voor het vaststellen van een B12-tekort kunnen zijn in de toekomst (Graad 1B)
B. Tests om de etiologie van een B12-tekort vast te stellen
Aanbevelingen
- Alle patienten met anemie, neuropathie of glossitis, en verdacht van pernicieuze anemie, zouden getest moeten worden op antistoffen tegen intrinsieke factor, onafhankelijk van de serum-B12-waarde. (Graad 1A).
- Patienten met een lage serum-B12-waarde zonder aanwezigheid van anemie, en die geen malabsorptie of andere oorzaken van een tekort hebben, zouden getest moeten worden op antistoffen tegen intrinsieke factor, om duidelijk te maken of ze vroege/latente pernicieuze anemie hebben. (Graad 2A).
- Anti-pariëtale-cel- antistoffen testen voor pernicieuze anemie wordt niet aanbevolen. (Graad 1A).
C. Behandeling van een vitamine B12-tekort
Aanbevelingen
- Behandeling van een vastgesteld B12-tekort zou de richtlijnen uit British National Formulary dienen te volgen. (Graad 1A).
- De behandeling in het begin met orale B12 is mogelijk ongeschikt bij pernicieuze anemie, maar kan overwogen worden als onderhoudsbehandeling of voor de behandeling van suboptimale niveaus in asymptomatische patiënten (Graad 2C).
D. Aanbevelingen voor de klinische benadering van het onderzoeken en behandelien van B12-gerelateerde aandoeningen
Aanbevelingen
- Patiënten die verdacht worden van het hebben van pernicieuze anemie dienen getest te worden op antistoffen tegen de intrinsieke factor. Patiënten die positief testen dienen levenslange behandeling met B12 te krijgen (Graad 1A).
- Patiënten die negatief testen, kunnen nog steeds pernicieuze anemie hebben, door de lage sensitiviteit van de test en zouden behandeld moeten worden als anti-intrinsieke factor-negatieve pernicieuze anemie. Levenslange behandeling zou gegeven moeten worden bij objectieve klinische verbetering. (Graad 2A)
Aanbeveling
- Een serum-B12-waarde boven de 148 pmol/L (200 ng/l) in de aanwezigheid van een klinisch sterke verdenking van een B12-tekort zou verder geevalueerd dienen te worden met het testen van MMA, homocysteïne of HoloTC en een proefbehandeling met hydroxocobalamine zou gegeven dienen te worden om klinische verbetering te na te gaan. (Graad 1C).
- Bij patiënten met serum-B12-waarden die duiden op een subklinisch tekort zouden op twee testmomenten, zou een empirische behandeling met orale B12 gegeven moeten (50 µg dagelijks, 4 weken lang) Duidelijke instructies dienen gegeven te worden aan patiënten om onmiddelijke medische hulp te zoeken indien neuropathische symptomen ontstaan. De waarde van serum B12 zou na 3 maanden hertest dienen te worden, en een tweedelijns-test indien er geen verbetering te zien is. (Graad 2c).
- Geen eensluitend advies kan gegeven worden mbt de frequentie van testen van patiënten met type II diabetes mellitus, maar het wordt aanbevolen serum-B12 te testen indien men een sterk vermoed van B12-tekort heeft. (Graad 2B).
- Op dit moment kunnen er geen aanbevelingen gedaan worden om patiënten die metformine nemen, preventief te behandelen met orale B12.
- Asymptomatische vrouwen die orale anti-conceptiva nemen of HRT, met licht verlaagde B12-waarde (110-148 pmol/L; 150-200 ng/L) hebben geen verder onderzoek nodig, maar krijgen het advise meer B12 in de voiding toe te voegen, en supplementen kunnen overwogen worden. (Graad 1B)
- Serum B12-waarden dalen tijdens de zwangerschap en zijn minder betrouwbaar om een onderliggen tekort op te sporen. (Graad 1A).
- Indien er, gedurende de zwangerschap, een sterk vermoeden betsat van een B12-tekort, zou er een korte kuur met hydroxocobalamine gegeven moeten worden, met verder onderzoek post-partum. (Graad 2C)
- HoloTC is mogelijk betrouwbaarder dan serum B12 tijdens de zwangerschap en wordt aanbevolen als eerste-keuze test, indien beschikbaar. (Graad 1B).
- Bij vegetariërs, met name stricte veganisten, zou overwogen moeten worden hun B12-waarde te testen n aanleiding van klinisch beeld. (Graad 2C).
- Veranderingen in dieet of orale suppletie kunnen overwogen worden, na aanleiding van de klinische situatie, met name tijdens zwangerschap en borstvoeding. (Graad 2C).
- Patiënten die een maagoperatie ondergaan hebben dienen getest te worden op B12 en dienen waarschijnlijk te suppleren, en de toedingsvorm is afhankelijk van het type operatie. (Graad 1B).
- Patiënten met voedings-gebonden B12 malabsorptie zouden baata kunnen hebben van lage dosering orale suppletie. (Graad 2B).
Zuigelingen
- Bij aanwezigheid van een klinisch beeld passend bij een onderliggend B12-tekort, zelfs bij normale serum B12 waarde, is het aanbevolen verder te testen op MMA en homocysteïne. (Graad 1B). De rol van HoloTC in deze context is ongedefinieerd. Verder onderzoek om eventuele genetische afwijkingen op te sporen, dient verwezen te worden naar een specialistisch centrum.
- Geen specifieke aanbeveling kan worden gegeven met betrekking tot de behandeling, aangezien elk geval apart beoordeeld dient te worden.
Tests om een foliumzuurtekort te diagnosticeren
Aanbevelingen
- Een serum folaatwaarde van minder dan 7 nmol/L (3 µg/L) wijst op een foliumzuurtekort (Graad 1B).
- Routinematig testen van folaat in rode bloedcellen is niet nodig aangezien serum B12 in de meeste gevallen voldoende is. (Graad 1A).
- In de aanwezigheid van sterke klinische verdeking van een foliumzuurtekort, ondanks een normale serum-waarde, kan men testen op folaat in rode bloedcellen, nah et uitsluiten van een B12-tekort. (Graad 2B).
- Alleen in bepaalde gevallen kan plasma homocysteïne getest worden om een vermoedelijk foliumzuurtekort vast te stellen; een waarde boven de 15 µmol/L kan wijzen op een foliumzuurtekort, maar dient bekeken te worden in relatie tot lokale referentiewaarden. (Graad 2B).
B. Klinische benadering van diagnose en behandeling van foliumzuurtekort-gerelateerde aandoeningen
Aanbeveling
- Foliumzuur-status wordt in het algemeen getest in klinisch vergelijkbare situaties als die bij een B12-tekort. (Graad 1A).
- Raadplegen van het British National Formulary en de bijsluiters is aanbevolen voor het verduidelijken van vermoeden van lage foliumzuurstatus veroorzaakt door voorgeschreven medicatie.
Aanbevelingen voor toekomstig onderzoek
- In de afwezigheid van anemie of objectieve klinische symptomen van een B12-tekort, kan het moeilijk zijn de significantie van een lage serum-B12-waarde/serum-folaat-waarde te beoordelen.
- Onderzoek mbt het natuurlijk verloop van een subklinisch B12-tekort of LCUS met of zonder abnormale homocysteïne/MMA is nodig.
- Onderzoek naar de klinische bruikbaarheid van meer sensitieve en specifieke tests is nodig.
- Onderzoek naar manieren om een voldoende behandeling te beoordelen, zou voordeel geven in het vaststellen van de behandeling met klinische effectiviteit.
Aanbevelingen voor controle
- Laboratorische prestaties van de serum-B12 test in relatie tot UK NEQAS.
- Klinische reden voor het aanvragen van serum-B12 zoals gespecificeerd op aanvraagformulieren.
- Hemoglobine en MCV, indien mogelijk, gelijktijdig testen met serum B12 (in tekort-gebied), en 25% beneden de lokale referentiewaarden.
- Klinische controle die tekort-status onderzoekt in relatie tot locale referentiewaarden.
- Het vaststellen van klinische ‘cut-off’ punten voor tekort voor de Actief B12 test.
Commentaar Stichting B12 Tekort
Wij delen de mening van The Pernicious Anaemia Society dat deze richtlijnen een hele verbetering zijn ten opzichte van de vorige. Met name onderstaande punten zouden wij graag ook in Nederland in de richtlijnen terugzien:
- Het klinisch beeld is de belangrijkste factor in het beoordelen van testresultaten en de B12-status, aangezien er geen ‘gouden’ test bestaat om een tekort vast te stellen.
- Serum Holotranscobalamine (Actief B12) heeft potentieel als eerstelijns-test, maar een grijs gebied, waarin geen duidelijkheid bestaat, kan nog steeds aanwezig zijn.
- Duidelijke ‘cut-off points’ (ondergrens referentiewaarden) om een klinisch en subklinisch tekort te definiëren zijn niet mogelijk, gezien de variëteit in methoden en technische probelemn, en lokale referentiewaarden zouden moeten worden vastgesteld.
- Indien er discrepantie bestaat tussen de testresultaten en duidelijke klinische beelden van een tekort, dient behandeling gestart te worden, om neurologisch schade te voorkomen.
Daarnaast vinden wij deze punten ook essentieel:
- B12 en foliumzuur-tests dienen samen bekeken te worden door de nauwe relatie in de stofwisseling (Graad 1A)
- De groep beveelt het weergeven van B12-tests in pmol/L aan. (Graad 2C)
- Een ondergrens van 148 pmol/L (200 ng/L) of één aangepast op locale referentiewaarden zou gebruikt moeten worden als bewijs van een B12-tekort in de aanwezigheid van sterke klinische verdenking (Graad 2B)
- De interpretatie van het resultaat moet bekeken worden in relatie met de klinische situatie
- Neurologische symptomen als gevolg van een B12-tekort kunnen voorkomen ondanks een normale MCV (Graad 2C)
Met betrekking tot (de mogelijkheid van) pernicieuze anemie:
- Alle patienten met anemie, neuropathie óf glossitis, en verdacht van pernicieuze anemie, zouden getest moeten worden op antistoffen tegen intrinsieke factor, onafhankelijk van de serum-B12-waarde. (Graad 1A).
- Patienten met een lage serum-B12-waarde zonder aanwezigheid van anemie, en die geen malabsorptie of andere oorzaken van een tekort hebben, zouden getest moeten worden op antistoffen tegen intrinsieke factor, om duidelijk te maken of ze vroege/latente pernicieuze anemie hebben. (Graad 2A).
- Anti-pariëtale-cel- antistoffen testen voor pernicieuze anemie wordt niet aanbevolen. (Graad 1A).
- Patiënten die verdacht worden van het hebben van pernicieuze anemie dienen getest te worden op antistoffen tegen de intrinsieke factor. Patiënten die positief testen dienen levenslange behandeling met B12 te krijgen (Graad 1A).
- Patiënten die negatief testen, kunnen nog steeds pernicieuze anemie hebben, door de lage sensitiviteit van de test en zouden behandeld moeten worden als anti-intrinsieke factor-negatieve pernicieuze anemie. Levenslange behandeling zou gegeven moeten worden bij objectieve klinische verbetering. (Graad 2A)
Van de aanbevelingen m.b.t de behandeling worden wij ook minder blij. Bij de behandeling zou men moeten kijken naar de klachten en klinische verbetering. Bij neurologische problematiek hebben injecties hydroxocobalamine de (sterke) voorkeur. Later kan men overgaan op andere behandelmethoden, met het in de gaten houden van eventuele terugkeer van symptomen. Testen op serum-B12 geeft na start van de behandeling weinig informatie over de effectiviteit van de behandeling en zou niet gebruikt moeten worden om een juiste behandeling op te baseren. Individuele patiënten hebben meer B12 nodig dan de richtlijnen. Wij zouden graag meer onderzoek zien op het gebied van de behandeling, met name op langere termijn. Vooral in verband met het risico op permanente neurologische schade is dit van groot belang.
Op het gebied van de diagnose zien wij als kernpunt:
Het klinisch beeld is de belangrijkste factor in het beoordelen van testresultaten en de B12-status, aangezien er geen ‘gouden’ test bestaat om een tekort vast te stellen.
Indien er discrepantie bestaat tussen de testresultaten en duidelijke klinische beelden van een tekort, dient behandeling gestart te worden, om neurologisch schade te voorkomen.
Vooral met het oog op dit eerder gepubliceerde nieuws: UK NEQAS Scheme for Haematinic Assays
Deze memo, in Groot-Brittanië aan laboratoria verstuurd, zouden wij graag ook in Nederland bekend willen zien bij alle artsen en laboratoria.
I really appreciate this post. I’ve been looking all over for this! Thank goodness I found it on Bing. You’ve made my day! Thanks again! kbkfdgdddakd