Hoe wordt de diagnose gesteld?

De eerste stap in het stellen van de diagnose is het testen van serum B12. Voor een vollediger beeld kan dit worden aangevuld met HB, MCV, erytrocyten, leucocyten en trombocyten.

Een vitamine B12 deficiëntie kan voorkomen zonder anemie en zonder verhoging van MCV!

Bij bloedarmoede dienen ook altijd meteen ferritine en foliumzuur geprikt te worden, naast de serum B12, zodat meteen meer duidelijkheid gegeven kan worden waardoor de bloedarmoede kan zijn ontstaan. Bij een goede waarde van de MCV en een lage serum B12 waarde, is het aan te raden om ferritine te testen, aangezien een ijzertekort een verlaging van de MCV geeft (een vitamine B12 tekort geeft vaak, maar niet altijd, een verhoging van de MCV).

De diagnose zou niet moeten afhangen van afwijkende hematologische waarden.

Macrocytose bijvoorbeeld is niet specifiek voor een vitamine B12 tekort, en ook bloedarmoede komt niet zo vaak voor als eerder werd aangenomen. De schatting is, dat als hemoglobine, hematocriet en MCV normaal zijn, 30% van de mensen met een vitamine B12 tekort gemist wordt.

Indicatie voor de bepaling van serum B12

• macrocytaire of normocytaire anemie
• risicofactoren voor een vitamine B12-deficiëntie, zoals een deficiënt dieet, maag/darmaandoeningen, alcoholisme of het gebruik van bepaalde geneesmiddelen, zoals colchicine, neomycine, metformine en omeprazol
• aanwijzingen voor neurologische schade door demyelinisatie, bijvoorbeeld: paresthesieën, verminderd of afwezig gevoel in handen en/of voeten, ataxie
• voor aanvang van foliumzuursuppletie (bij/voor zwangerschap en foliumzuurdeficiëntie)
• veganisme
• bij vermoeden van of diagnose van MS, CVS/ME, fibromyalgie, maag/darmaandoeningen, coeliakie
• bij diagnose van auto-immuunaandoeningen, met name schildklieraandoeningen en diabetes type 1
• bij hyperhomocysteïnemie
• en uiteraard bij voorkomen van symptomen van B12 deficiëntie (zie symptomenlijst)

Een vitamine B12 deficiëntie kan ook voorkomen bij laagnormale waarden van serum B12.

De betekenis van de uitslag van serum B12

Bij waarden onder de 100 pmol/L is er altijd sprake van een vitamine B12 deficiëntie. Aanvullend onderzoek door middel van het testen van antistoffen tegen intrinsieke factor en tegen pariëtale cellen en van serumgastrine kan mogelijk uitsluitsel geven of er sprake is van pernicieuze anemie, of dat er een andere oorzaak is voor het tekort. Er dient op zo kort mogelijke termijn begonnen te worden met injecties.

Bij waarden van 100 pmol/L tot de onderste grens van de referentiewaarden is er in principe altijd sprake van een vitamine B12 deficiëntie. Verder onderzoek naar antistoffen, serumgastrine, MMA en homocysteïne en eventueel onderzoek naar de oorzaak kan meer informatie geven. Ook hier dient er zo spoedig mogelijk begonnen te worden met injecties.

MMA en homocysteïne

Bij waarden boven de onderste grens van de referentiewaarden (maar onder de 350 pmol/L), oftewel laagnormale waarden, is een vitamine B12 deficiëntie niet uitgesloten. Indien het klinisch beeld past bij een vitamine B12 deficiëntie, is testen van homocysteïne en MMA (methylmalonzuur) geïndiceerd.
Indien beide waarden duidelijk “normaal” zijn, is de kans op een vitamine B12 deficiëntie klein (maar niet geheel uitgesloten). Indien MMA verhoogd is, is dit een duidelijke indicatie dat er sprake is van een vitamine B12 deficiëntie, en dienen de antistoffen en gastrine bepaald te worden. Indien alleen homocysteïne verhoogd is, dienen ook folium en vitamine B6 getest te worden, en dient een combinatietherapie te worden overwogen.

Note 1: Zowel MMA als homocysteïne dienen getest te worden voor er aangevangen wordt met de behandeling. MMA kan getest worden in een aantal academische ziekenhuizen, klik hier voor meer informatie.
Bij renaal falen is er meestal een hoge MMA waarde, maar het kan uiteraard wel samengaan met een vitamine B12 deficiëntie (in dit geval geeft de verhoogde MMA dus geen uitsluitsel). MMA waarden kunnen normaal zijn bij mensen met een vitamine B12 deficiëntie die antibiotica krijgen omdat deze de intestinale flora vernietigt die nodig is om propionzuur te maken.

Note 2: “Valse” hoge waarden van serum B12 kunnen voorkomen bij een hoog haptocorrin niveau zoals bij myeloproliferatieve aandoeningen en nieraandoeningen, bij leverziekte door een verhoogde afgifte van cobalamine uit weefsel, bij laag/geen transcobalamine, bij lage affiniteit transcobalamine polymorfismen, bij aangeboren afwijkingen in het cobalamine metabolisme, bij recente cobalamine behandeling (injectie, Schillingtest), bij cobalamine analogen (lachgas gebruik (narcose), hoge doses Vitamine C, bacteriële overgroei in de dunne darm) en tenslotte bij fouten in testmethoden (3).
Bij aanwezigheid van één of meerdere van deze aandoeningen kan er een vitamine B12 tekort bestaan, terwijl de serum B12 normaal lijkt te zijn.

Overige tests

Naast het testen van serum B12 is het zeer aan te raden ook te testen op foliumzuur, ferritine en vitamine B6. Een tekort aan foliumzuur en/of vitamine B6 gaat nogal eens samen met een tekort aan vitamine B12. Zonder suppletie hiervan heeft de behandeling met injecties onvoldoende resultaat. Let op: foliumzuur mag pas gegeven worden indien de vitamine B12 wordt aangevuld.

Bij bloedarmoede dient ook altijd direct ferritine en foliumzuur geprikt te worden, naast vitamine B12.

Bij lage waarden van serum B12 en/of aanwezigheid van één of meerdere auto-immuunaandoeningen (bij patiënt zelf of familiair) is testen op antistoffen geïndiceerd.
Antistoffen tegen intrinsic factor zijn specifiek voor pernicieuze anemie en worden niet aangetroffen in de algemene bevolking. Intrinsic factor antistoffen: sensitiviteit 50-70%, specificiteit > 95%. Aangezien antistoffen tegen intrinsic factor slechts bij 50-70% van de patiënten met pernicieuze anemie worden aangetroffen dient bij blijvende klinische verdenking altijd aanvullend een bepaling voor antistoffen tegen pariëtale cellen te worden uitgevoerd.
Bij patiënten die lijden aan een auto-immuunziekte van de maag worden vaak antistoffen tegen de pariëtale cellen van het maagslijmvlies gevonden. Deze antistoffen zijn ook aantoonbaar bij patiënten met andere endocriene auto-immuunziekten en bij gezonde personen. Bij aanwezigheid van antistoffen tegen pariëtale cellen kan pernicieuze anemie ontstaan.
Bij patiënten met een verlaagde vitamine B12 uitslag en afwezigheid van antistoffen tegen intrinsic factor en tegen pariëtale cellen, bij wie men toch pernicieuze anemie waarschijnlijk acht, is de bepaling van de serumwaarde van gastrine geïndiceerd.
Serumgastrinewaarde. Pernicieuze anemie, een vorm van auto-immuun gastritis, berust op een ontsteking van fundus en corpus van de maag. Deze ontsteking leidt enerzijds tot atrofie van de zuurproducerende cellen in fundus en corpus, en anderzijds tot hyperplasie van de gastrineproducerende cellen in het antrum door het wegvallen van de feedbackremming door maagzuur, met als gevolg een overproductie van gastrine. De serumgastrinewaarde is bij 85-90% van de patiënten met pernicieuze anemie dan ook verhoogd.

Holotranscobalamine (Holo-TC), als een meting van het metabolisch actieve deel van circulerende cobalamine, is een nieuwe test die nog slechts in het Erasmus Medisch Centrum wordt uitgevoerd. Volgens de American Association for Clinical Chemistry is deze test vooralsnog ongeveer net zo accuraat als de serum B12 test. Beide tests tezamen geven echter een betere indicatie dan elke test afzonderlijk. In de toekomst verwacht men dat deze test een betrouwbaarder en goedkopere test gaat worden om een vitamine B12 deficiëntie aan te tonen.

Schillingtest: kan worden uitgevoerd om de opname van vitamine B12 te beoordelen. Deze test kan wel een opnameprobleem aantonen, maar sluit deze, ook bij goed resultaat, niet uit. Er kleven echter de nodige bezwaren aan deze (dure) test. Voor meer informatie zie “De diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie herzien” (1).

Gastroscopie. Indien de patiënt maagklachten heeft, of de diagnose van pernicieuze anemie gesteld is, of vermoed wordt, kan een gastroscopie worden uitgevoerd om te zien of de maagwand beschadigingen vertoont. Bovendien is de patiënt, zeker in het geval van pernicieuze anemie, gevoeliger voor het ontwikkelen van maagkanker, hetgeen regelmatige controle rechtvaardigt. Als een chronische gastritis type A, de zogenaamde auto-immuun gastritis, aangetoond wordt, dan is de ziekte van Addison Biermer een feit.

Er is geen enkele test die de gouden standaard is voor de diagnose van een vitamine B12 deficiëntie!

Bronnen

1. De diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie herzien, W.J.Wiersinga, S.E.J.A.de Rooij, J.G.M.Huijmans, J.C.Fischer en J.B.L.Hoekstra, Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2789-94
2. http://www.dk.cvz.nl/ (Diagnostisch Kompas 2006)
3. Disorders of cobalamin (Vitamin B12) metabolism: Emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment, Lawrence R. Solomon * Section of Hematology, Department of Medicine, Yale University School of Medicine 2006